此时的曹休，年仅三十余岁，已经成为曹魏军中，举足轻重的将领。他用一场硬仗，证明了自己不是靠宗族关系上位的纨绔子弟，而是有真才实学、能打仗、打胜仗的名将。
宗室子弟里，曹真勇猛，曹休善谋，两人成为曹操最看重的第二代将领，被视为曹魏未来的军事支柱。
下辩之战后，曹休跟随曹操，继续参与汉中之战。虽然最终曹操放弃汉中，退回长安，但曹休的表现，已经深入人心。他的冷静、果断、谋略，让所有曹军将领，都不敢再小看这个“千里驹”。
他不再是那个跟着曹操身后的虎豹骑统领，而是能独当一面、镇守一方的大将。他的舞台，不再是曹操身边的宿卫，而是更广阔的战场——东南战线，对抗东吴。
而这，也将是他人生最辉煌、最漫长的一段岁月。
延康元年（公元220年），曹操病逝于洛阳，曹丕继位魏王，不久代汉称帝，建立曹魏，改元黄初。
曹魏进入新时代，宗室老臣逐渐老去：夏侯惇、曹仁、夏侯渊等第一代名将，相继离世。曹魏军权，开始交到第二代宗室手里：曹休、曹真，成为顶梁柱。
曹丕深知曹休的能力，也记得父亲曹操对他的器重，更知道东南战线，是曹魏最关键、最危险的战线——直面东吴孙权，常年战事不断，必须由最信任、最能打的将领镇守。
于是，曹丕任命曹休为镇南将军，假节都督诸军事，镇守东南，负责扬州、徐州一带的军事，成为曹魏东线最高统帅。
临行前，曹丕亲自送行，车驾临送，上乃下舆执手而别，拉着曹休的手，依依不舍，把整个东南防线，托付给了他。
这份信任，重如泰山。
曹休没有辜负曹丕的期望，抵达东南后，立刻整军备战，安抚百姓，修缮城池，训练士卒，把东线防线，打理得固若金汤。
他深知，东吴孙权，雄才大略，手下名将如云：吕蒙、陆逊、吕范、朱桓、全琮，都是一时之杰。东吴水师，天下第一，长江天险，易守难攻。想要守住东南，不仅要勇猛，更要谋略，要知己知彼。
曹休到任不久，就迎来了第一场硬仗。
东吴将领屯驻历阳，伺机北犯。曹休得知后，亲自率军，疾驰而至，一战击破吴军，大获全胜。紧接着，他又派精锐部队，渡江奇袭，烧毁东吴芜湖营寨数千家，缴获大量物资，重创东吴沿江防线。
一战立威，东吴不敢再轻易北犯。
黄初三年（公元222年），曹丕大举伐吴，兵分三路，发动大规模攻势：
东路：曹休为征东大将军，假黄钺，督张辽、臧霸等二十余军，出洞口，主攻东吴东线；
中路：曹仁出濡须；
西路：曹真、夏侯尚围南郡。
三路大军，齐头并进，声势浩大，意在一举灭吴。
曹休率领的东路军，是三路大军的主力，也是最精锐的部队。他的对手，是东吴名将吕范，率领东吴水师，驻守洞口，依托长江，抵御曹军。
吕范的水师，船坚炮利，占据长江天险，以逸待劳。曹军多是北方步兵，不习水战，看似处于劣势。
可曹休，没有被劣势吓倒。他仔细观察地形，分析吴军部署，发现吕范的水师，分散在江面，首尾不能相顾，且轻敌大意，以为曹军不敢渡江。
曹休当即决定：趁夜出击，火攻+突袭，打吴军一个措手不及。
当夜，江面刮起大风，吕范的水师船只，被大风吹得散乱，互相碰撞，阵型大乱。曹休抓住战机，下令全军出击，张辽、臧霸等猛将，率军登船，直冲吴军舰船。
曹军将士，奋勇争先，火箭齐发，火烧吴船。吴军大乱，毫无抵抗之力，被杀得大败，溺死、斩杀者不计其数，吕范带着残兵，狼狈逃窜。
洞口之战，曹休大获全胜，大破东吴名将吕范，缴获战船、物资无数，威震东南。
三路大军中，东路军战果最辉煌，中路曹仁失利，西路曹真久攻不下，最终曹丕下令退兵。但曹休的胜利，让曹魏在东线，占据了绝对优势。
战后，曹丕论功行赏，任命曹休为扬州牧，封东阳亭侯，成为东南军政一把手，总揽扬州一切事务。
黄初七年（公元226年），曹丕病逝，遗诏：中军大将军曹真、镇军大将军陈群、征东大将军曹休、抚军大将军司马懿，四人同为辅政大臣，辅佐魏明帝曹叡。
四位辅政大臣，两位宗室（曹真、曹休），两位大臣（陈群、司马懿），曹休位列其中，成为曹魏帝国最高决策层成员，位极人臣。
曹叡即位后，对这位宗室元老，更加敬重，进封曹休为长平侯，增邑四百，并前二千五百户。
此时的曹休，已经五十岁左右，半生戎马，战功赫赫，是曹魏军中资历最老、威望最高的将领之一。他镇守东南十年，大小数十战，未尝一败，破吕范、斩审德、降韩综、翟丹，把东吴的北犯，一次次打回去，让东南百姓，安居乐业，让曹魏东线，固若金汤。
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