布置完毕，他对邓玄之说：“郝子太知道世间存有忠义，也想行忠义之事，但不明白时势。左将军刘备在汉中，被夏侯渊围困住。关羽在南郡，而今我们主上亲自前抵南郡。近来攻破樊城关羽的大本营，解救酃县，关羽已被孙规击败。这些都是近期发生的事，您都亲眼所见。他们现在首尾各处一方，自救都来不及，哪有余力再营救零陵啊！现在我们的士卒精锐，人人都想为国立功，主上正调遣大军，相继上路进发。眼下子太的『性』命朝夕难保，却苦等毫无希望的救援，就同牛脚印坑中积水里的鱼，还希望用江、汉的水来活命，其毫无可依赖也是很清楚的事。如果子太能够将士齐心，坚守孤城，尚能苟延残喘一些日子，以等待后来有所投靠，这也算可行。如今我缜密计划安排好兵力，用来攻城，过不了一天，就会将城攻破，城破之后，他自己身死于事无补，而让百岁的老母，满头白发受人诛杀，岂不痛心？我猜想他是得不到外面的信息，还以为有外援依靠，故此才顽固到今天这个地步。您可前去见他，向他陈述这种利害。”
邓玄之会见郝普，把吕蒙的意思转述给他。郝普信以为真，心中恐惧，准备投降。邓玄之先出城报告吕蒙，说郝普一会儿便至。吕蒙预先命令四领，各选百人，待郝普出城，马上抢入，守住城门。不久，郝普出城，吕蒙迎上去，拉住其手，跟他一起上了船。寒暄之后，拿出孙权的紧急文书给他看，拍着手大笑。郝普接过文书，知刘备已到公安，关羽已到益阳，方知中计，“惭恨入地”。吕蒙智取郝普后，留下孙皎处理后事，自己即日率部赶赴益阳。双方大战在即，时曹『操』攻打汉中，刘备后方吃紧，被迫与孙权讲和。孙权也想乘机攻取合肥，同意罢兵。双方议定以湘水为界，孙权把零陵郡和郝普等还给刘备。为表彰吕蒙的战功，以寻阳、阳新为吕蒙的食邑。
孙权回军，征讨合肥，为魏将张辽所挫。孙权围合肥十余日不克，遂撤围退兵，至逍遥津北，张辽乘机率步骑发动袭击。吕蒙、甘宁、凌统奋力抵挡，拼死厮杀，掩护孙权逃至逍遥津，孙权急策所骑骏马腾越而过。时值将军贺齐率三千人在逍遥津南接应，孙权才侥幸得免。
建安二十二年正月，魏王曹『操』治兵完毕，再次兴师伐吴，大兵进至居巢。孙权在濡须口筑城据守，以扼控濡须水与长江交汇处。同时，以吕蒙为都督，令其率军守濡须坞，凭借以前所建的船坞，置强弩万张以拒曹军。曹『操』的前锋尚未安营，吕蒙即率兵出击，顺利将其击溃。由于吕蒙的奋勇抵抗，曹军久攻濡须坞不克。三月，曹『操』见难以急战速胜，遂率军撤回。吕蒙因此役被任命为左护军、封虎威将军。
同年冬，镇守陆口的鲁肃去世。吕蒙代其为将，西驻陆口，原来鲁肃所部人马万余全都归吕蒙指挥。孙权任命吕蒙为汉昌太守，增食下隽、刘阳、汉昌、州陵，辖区与关羽的江陵毗邻，二人各守其土。吕蒙深知关羽善战，有对外扩张的野心，而且从地势上讲，又处在自己的上游，绝对不会长期相安无事。因此，吕蒙积极备战，准备伺机收回荆州。
当初，鲁肃等认为曹『操』雄踞北方，战『乱』刚刚开始，孙刘应该互相依赖，互相帮助，同仇敌忾，不可因双方利害争夺影响大局。当时，吕蒙就持有不同见解，曾向孙权献陈密计，他说：“如果现今让征虏将军孙皎据守南郡，潘璋进驻白帝，由蒋钦带领一万人的机动部队，沿长江上下巡察，敌人出现在哪里就奔赴哪里，而微臣我则为主公向前占据襄阳。像这样进行布置，还担忧曹『操』什么呢？还依赖关羽什么呢？再说关羽他们君臣，依仗其狡诈和力量，处处反复无常，怎么能将他们当作真心的好朋友啊！现今关羽之所以没有立即向东侵犯我们的辖境，原因就在于主公您无比圣明，我们这些将领还在世啊。如今不趁我们强壮时打他们的注意，一旦我们死了，要想在施展力量，还可能吗？”孙权深纳其策，又对吕蒙说起攻取徐州的意图，吕蒙说：“如今曹『操』在黄河以北，安抚平定了幽州、冀州，没有空暇顾及东面，徐州境内防守的兵士力量微不足道，只要去进攻，自然可以攻克。然而徐州的地势，只通陆路，是骁勇骑兵驰骋的地方，主公您今日得到徐州，十天内曹『操』就会来争夺，虽说用七八万人来坚守它，还是值得忧虑的。不如攻取关羽，占据全部长江流域，形势就会更加壮大。”孙权认为这建议更为切实可行。
及至吕蒙代替鲁肃为将，初到陆口，他便对关羽加倍殷勤，广施恩义，和关羽结下友好关系。
建安二十四年六月，刘备继取汉中后，派孟达、刘封攻占汉中郡东部的房陵、上庸等地，势力有所扩展。七月，孙权欲攻合肥，魏军大部调动淮南防备吴军。镇守荆州的关羽，抓住战机，留南郡太守麋芳守江陵，将军傅士仁守公安，自率主力北攻荆襄，上演水淹七军，俘于禁、斩庞德，直接威胁许都，一时威震华夏。
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