卢象升接替唐晖，出任右副都御史、湖广巡抚，驻军襄樊，堵截农民军。随着农民军声势日益壮大，朝廷于八月设立“五省总理”的差使，由卢象升兼任，统辖南直隶、河南、山东、四川、湖广五省军务，并安排陕西三边总督洪承畴负责围剿西北部的农民军，卢象升负责围剿东南部的农民军。他接到任命后，向朝廷呈上“平寇十要”（一办饷；二筹兵；三用人；四任将；五设险；六定功罪；七明分合；八专责成；九以民攻贼；十以贼攻贼），又奏“三大机宜”（剿荡大局、兵饷全筹、督理专力），颇得朝廷采纳。
卢象升听说高迎祥、李自成等部农民军要从南阳出发侵犯显陵，赶紧驰援，卢象升率兵兵五千，追至农民军所在的汝州，命副将李重镇、雷时声、周元汝等合营进剿，从早晨战至夜半，胜负未分，卢象升再遣都司朱文进、陈其美等拿着干糯犒劳将士，将士又有了力气，第二天中午就大破农民军，斩首数百级，生擒自来虎、涌虎、公山虎、张新儿等，缴获大炮二门及其他无数器械，农民军逃到鲁山东南。
高迎祥、李自成攻陷光州南城，卢象升追至信阳，在确山击溃农民军，斩首五百级，崇祯帝得到捷报后，让他增管山西、陕西军务，成为“七省总理”，赐尚方宝剑，赋予便宜行事之权，同时卸下湖广巡抚的兼差，由王梦尹接任。在此之前，大将曹文诏、艾万年阵亡，尤世威战败，所以官兵将领很多人都害怕农民军，畏缩不前。卢象升常常慷慨激昂，热泪横流地激励大家尽忠报国，他的部队曾经有一回绝了三天粮饷，卢象升自己也不喝一口水，因此他得到了将士们的拥戴，每次打仗都能立下战功。
卢象升在凤阳大会诸将，然后上书说：“贼寇横行以后朝廷再调兵，贼寇人多时再增派兵力，这只能说是跟不上趟儿。部队开上战场然后再讨论供应军饷，部队会合以后再来申请粮饷，这只能说是玩命。况且请到的粮饷不够用，士兵们就会跟随贼寇去抢劫，这样近八年来所召来的部队都和贼寇成了同伙，所食用的军饷都无异于盗贼的饷粮了。”又说：“总督、总理应该掌握有专门的部队和专门的粮饷。把咸宁、甘肃、固原的部队调派给总督，蓟州、辽阳、山海关、宁远的部队归属总理指挥。”还说道：“各直省的巡抚大臣都有边疆重任，不要一有贼警就请求别人增援、调兵，不响应他吧，大家本来就应当同舟共济，四处去接应他吧，兵力怎么能跟得上？”又说：“台谏大臣们不管事情的难易，不顾将士的死活，专门在那里说长道短，求全责备。别人即使有再大的本事又怎么能施展出来？我和总督大臣两个人只讲剿法不讲堵法，只讲怎么打不讲怎么守。”这些话都说中了要害。
高迎祥、李自成攻陷含山、和州，进围滁州，卢象升在西沙河闻报，派总兵官祖宽等连夜赴援，自己率杨世恩之兵分道进击，大战于滁州城东五里桥，斩农民军将领摇天动，农民军溃败，滁河为之不流。卢象升总兵官祖大乐在龙山谷熟集邀击农民军，大败，农民军逃到登封，接着又与伊洛、嵩山一带的农民军会合，分趋裕州、南阳。卢象升发兵在七顶山大败李自成，几乎尽歼其精锐，卢象升到了南阳，命祖大乐守汝宁，祖宽守邓州，亲率诸军追击李自成，让湖广巡抚王梦尹、郧阳抚治宋祖舜东西拦截，前阻汉江，争取一战消灭李自成。然而王、宋两人围堵失败，农民军从光化渡汉江进入了郧阳山区。
卢象升传檄总兵秦翼明、副将雷时声从南漳、谷城出发，与他一起入山围剿农民军，秦翼明迷路失期，雷时声战死，卢象升单骑逃走，丢失关防，与祖宽等人的辽东骑兵会合。然而辽东骑兵不利于险阻地区作战，副将王进忠的部下发生哗变，罗岱、刘肇基的很多士兵逃跑，派人去追，他们就弯弓回头射。卢象升只好调四川及筸子地方的土兵来搜捕均州的农民军。卢象升判断难以剿灭，便在四月分派诸将扼守郧阳、襄阳一带，自己率辽东骑兵进入河南。
当时，高迎祥等人的农民军也进入陕西、四川、河南交界地带的群山之中，农民军多而官军少，河南又大闹饥荒，官军缺饷，辽东骑兵更加人心惶惶。正在卢象升为此忧心忡忡的时候，洪承畴写信给他，建议将辽东骑兵调至地势平坦广阔的关中地区，卢象升在潼关与洪承畴会晤商议后，就让祖宽、李重镇的部队开入陕西，使“秦贼毋出、豫贼毋入”。农民军攻破郧西诸县，进攻襄阳，王梦尹向卢象升告急。卢象升渡过淅河，南下湖广，追剿农民军，并参劾唐王府所行的非法诸事。
就在卢象升奔走河南、湖广之际时，清军第四次入塞劫掠，威胁京师，是为“丙子之变”。卢象升奉调入京勤王，抵京，清军已退，卢象升出塞救回七千多名俘虏，行至木叶山而还。崇祯帝决定以卢象升代梁廷栋镇守宣府、大同一带，任命他为宣大总督，仍兼兵部左侍郎、都察院右佥都御史，第二次赐尚方宝剑，卢象升在居庸关正式就任，其后驻扎阳和。自卢象升到北方后，河南、湖广一带的农民军就逃过一劫，迅猛发展。
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