历史上，虎鲸在日本、挪威、和前苏联曾是直接捕猎的对象。已没有直接捕猎虎鲸的渔业。20世纪60年代水族馆中虎鲸表演的兴起，促使活捕虎鲸的渔业迅速发展。随着虎鲸饲养下繁殖技术的发展，活捕的需求已经下降。虎鲸并没有灭绝之虞，但人为猎捕可能已造成部分地区族群的减少。截止2017年，在南极估计有头（2017年）虎鲸，在太平洋东部热带海域约有8500头虎鲸，在阿拉斯加水域至少有850头，日本外海可能达2000头以上，而夏季在南极水域约有8000头虎鲸分布，分布范围内的其他地区可能在数百至千余头之间。当前在日本、印尼、格陵兰、与西印度群岛的捕鲸者仍持续捕捉虎鲸，虽然捕杀量少，但对当地族群却可能会有相当大的影响。
虎鲸已经在几个地区被利用（即故意猎杀）。从1938-1981年，北大西洋东部的挪威捕鲸者平均每年捕鲸56只。从1946-1981年，日本捕鲸者在沿海水域平均每年捕鲸43只。俄罗斯商业捕鲸者从2006年起平均每年捕杀26只鲸鱼。 1935-1979年，主要是在南极，在1979-1980年南极季节捕获了916只动物。在日本，格陵兰，印度尼西亚和加勒比海岛屿的沿海渔业中，虎鲸也被少量捕食（或作为数量控制措施）。
在许多地区，渔民都将虎鲸视为行业的竞争对手，并且已知会发生故意射击。这个问题在阿拉斯加尤为严重，延绳钓渔业遭到广泛的掠夺，对渔业失败的报复被认为是造成克罗泽岛虎鲸数量暂时减少的原因。在南大洋，延绳钓渔获物的剥夺似乎是一种新近且在增加的现象，现在在许多地区，例如，阿留申群岛、阿拉斯加东南部、乔治亚州南部、克罗泽特群岛以及其他几个南洋亚南极岛屿地区，澳大利亚以及南太平洋。克罗泽群岛渔业中钩住的齿鱼的掠夺性增加似乎对雌性虎鲸的产仔率产生了积极影响。
拖网，延绳钓和流网捕鱼作业中的偶发性死亡发生，但被认为是罕见的。
1989年3月在阿拉斯加发生的“埃克森·瓦尔迪兹”号油轮漏油事故漏油事件与随后从居留鲸和过客鲸小群中杀出的虎鲸损失密切相关，虎鲸在漏油早期或经过浮油时游过。1984年泄漏事故发生前，AT1族群中至少有22头虎鲸。自1990年以来，有11头虎鲸从此族群中失踪，自1992年以来又失踪了2头虎鲸。该族群中又有4头鲸鱼在2000年代初死亡，自1984年以来，该族群内没有出生记录。截至2012年，原始族群中22头虎鲸仅剩下7头。
1962年至1977年期间，在不列颠哥伦比亚省和华盛顿普吉特海湾至少捕获了65头虎鲸。此外，从1976年至1988年，在冰岛附近还活捉了59头虎鲸：有8头被释放，3头死亡，48头（平均每年3.7头）出口。在日本水域中也有少量的虎鲸被捕获。仍然需要在水族馆和游乐园中展示虎鲸，特别是在中国。2014年捕获和出口是俄罗斯远东地区的虎鲸。在2012-2016年期间，已知21头生活在鄂霍次克海的虎鲸被捕捞，其中2013-2016年期间至少有13头出口到中国。
虎鲸除人类外，没有其他掠食者。有几种潜在的自然死亡源可能会影响虎鲸：被困在沿海泻湖或狭窄的海湾中，意外搁浅，疾病，寄生虫，生物毒素和饥饿。但是，不能排除人为因素可能使虎鲸更容易受到自然死亡的影响。例如，强烈的噪音干扰可能导致动物搁浅。在这些情况下，最直接的死因是搁浅，这是自然的死亡原因，但是死亡最终将是人为造成的。从持久性有机污染物到抗药性细菌和外来物种，有许多化学和生物污染物都可能直接或间接影响居留鲸。
生物污染也可能威胁到虎鲸及其栖息地和猎物的健康。这些污染物的形式可能是由于人类活动（例如宠物、牲畜、迁徙、息地变化），使用抗生素或外来物种而产生的具有强力，抗药性的细菌菌株“溢出”病原体。由于人类活动（例如干扰，过度捕捞，栖息地破坏，气候变化或污染等人类活动）改变了自然发生的宿主与病原体的关系，因此新兴传染病日益成为海洋生物关注的焦点。其免疫系统受到化学污染物损害的虎鲸可能越来越容易受到生物污染物的侵害。
海洋哺乳动物，包括虎鲸，由于鼻窦和中耳中充满空气的空腔，肺部和肠道中的小气泡，特别容易产生共振。虽然高强度声音对鲸类动物造成致命和亚致命影响的机制尚未完全了解，但是人为的噪声源很大，特别是中低频军用声纳，已经牵涉到世界范围内的大规模搁浅和死亡事件，这个问题迫切值得进一步研究。已经受到人为压力源（例如环境污染物）影响的动物可能特别容易受到其他压力（例如噪声）的影响。
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