1651年11月10日，李定国率一万六千精锐大西军由肇庆进抵广州，随后，分兵两路，一路向北攻韶州府，威胁江西；一路向东攻惠州府、潮州府，进逼福建。
袁宗地、李来亨部则联兵李元胤部明军向南扫荡高州府（今广东茂名市）、雷州府（今雷州半岛一带）。
而清军郝尚久部八千余人，攻钦州半月，死伤累累，无法克之。当听闻尚可喜、耿继茂、黄应杰等清军主力在南宁城下遭遇大败，一路逃回广东，大恐之下，遂放弃再攻钦州，掉头朝东狂奔。
然而，郝尚久刚逃没多远，就得到探马回报，数月前从福建叛离的郑森部明军在廉州府合浦县（今广西北海市）附近登陆，并迅速占领合浦县，于廉江东岸严阵以待，阻住了他们东蹿的路线。
无奈之下，郝尚久又领兵掉头西返，趁钦州守军不备之时，偷渡钦江，然后沿着海岸，一路朝安南逃去。
11月18日，郝尚久夺安南与大明交界处海宁（今越南芒街市）、东兴（今广西东兴市）尽占沿海平原地带，同时布重兵于北伦河南岸，防备明军继续追逼。
大西军不仅在两广地区取得重大胜利，以偏师攻四川的刘文秀也是连战连捷，进展顺利。9月20日，刘文秀命卢名臣先取遵义，随后攻重庆，而刘文秀自率兵渡金沙江，9月24日，攻建昌（今四川西昌市），大破袁韬、武大定，迫使两人投降。
10月2日，刘文秀领兵北上夺取嘉定（今四川乐山）。10月10日，破叙州（今四川宜宾市）。10月14日，夺永宁（今四川泸州永宁）。在10月27日，与卢名臣会师涪州（今重庆涪陵），并击破于大海，李占春，尽占四川南部。
清四川巡抚李国英惊恐之下，除了连连向清廷求援，请求朝廷尽快派大军入川，另外，他还将成都、叙州、涪州、永宁、龙安（今四川邻水）等各镇清军尽数聚集于保宁（今四川阆中）。李国英深知，兵力分散乃兵家大忌，分驻各地，不仅无法守御疆土，恐会遭刘文秀各个击破。
秦王孙可望统大军七万余，在九月底，进至长沙。随即，于此分兵两路，命冯双礼领两万兵马经益阳，攻常德，他自领五万大军经岳州、咸宁，攻武昌。同时，孙可望还命人在岳州搜罗大量船只，准备届时以水陆合击武昌。
驻守常德沈永忠部清军在冯双礼绝对优势兵力威逼之下，未敢应战，直接弃城而逃，向北方的荆州“转进”。自从数月前，得到顺治帝发来的旨意“不可浪战，移师保守”后，这位大清续顺公可谓深得其精髓，从湖南永州一路退到长沙，再至常德，如今更是逃到荆州，绝不和明军“浪战”，持续“移师保守”。
相较于沈永忠部清军不断避战转进，逃至武昌的孔有德部清军却已经无路可退。
9月初，为了确保武昌的安全，被顺治帝加封为定远大将军的尼堪已统精锐八旗两万从北方出发，进抵许昌。在聚集和征召江淮、山西、河南、江西等各路清军时，尼堪发出严令，命孔有德、祖泽远等人死守武昌，不得后退一步，等待大军来援。
武昌城中仅有定南王孔有德、辰州总兵徐勇、长沙总兵杜如金、岳州总兵徐正笏等清军残部六千余人，不仅人数要远远少于孙可望攻来的部队，而且，城中兵马尽皆为此前败军，士气均无，都打算着待大西军攻来，便准备弃城而逃。
孔有德、祖泽远两人收到尼堪死守武昌的军令，不敢违抗。于是，为了激励士气，孔有德暗令守军洗劫城中富户，大掠三天。整个武昌城顿时如人间地狱，士绅、富户之家被屠戮千余户，同时殃及百姓数万人。
10月5日，孙可望领五万余大军攻至武昌城下，随即展开猛烈攻城。
得到了充分宣泄大清将士爆发出了难得的战斗力，连续数日击退了大西军的进攻。孙可望面对清军的激烈反抗，恼怒不已，派人给城中孔有德传话，若是三日之内不降，城破之后，鸡犬不留。
但孔有德不为所动，在半月前，他就将城中守军尽数整编，以本部亲信将领安插其中予以统领，取得了兵权的统一指挥和调度权力。同时，他还在城中征发两万余丁壮，负责搬运作战物资，抢修城墙缺口，在战况危急时，更是督丁壮冲杀在第一线。
大西军围攻武昌一个月，火炮曾数度轰塌城墙，但在城中清军的疯狂反扑之下，均未能及时攻入城中，数千丁壮和石匠在清军的威逼之下，冒着炮火和箭矢，迅速堆积砖石巨木堵住缺口，随塌随补。另外，清军还强逼城中百姓，在城墙的后面，修建了数道坚固的街垒，几乎将数面城墙都修成了几座瓮城模式。
11月15日，当清军五万大军进抵长江北岸的汉口镇时，孙可望便意识到，攻占武昌，已经是不可能的事情了。遂于11月18日，引军退往岳州。
历时数月的湖广战役随之落下帷幕。
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