这几个字,她说的异常艰难。
“按照您的极限压缩方案,我们同步推进了三种动物模型。”
“小鼠和大鼠的结果,堪称完美。”
林媛在一旁接过话头,声音里还残留着几天前的亢奋。
“S-17抑制剂展现出超强的靶向性和微乎其微的毒副作用,肿瘤体积的缩小率,甚至超过了我们最乐观的预期!”
“可以说,在啮齿类动物模型上,它就是神药!”
“但是……”
宁薇的这个转折,像一记无声的重锤,砸在每个人的心头。
她点开了另一份报告。
屏幕上,报告的标题让空气的温度都下降了几分。
——《S-17抑制剂在比格犬模型中的急性肝损伤毒理学研究》。
一行行触目惊心的肝脏病理切片分析。
一列列全线飙红的转氨酶、胆红素数据。
之前所有的乐观与希望,在这些冰冷的数据面前,被击得粉碎。
“在比格犬身上,出现了严重的、与用药剂量强相关的肝脏毒性。”
宁薇的声音透着一股耗尽所有办法后的无力。
“我们尝试了降低剂量,但药效也随之减弱。”
“我们尝试了联合使用目前市面上所有最好的保肝药物,但收效甚微。”
“只要药物起效,肝损伤就不可避免地发生。”
她的目光从屏幕移开,迎上苏奇平静的眼眸。
“比格犬的肝脏药物代谢系统,比啮齿类动物,更接近人类。”
“如果这个肝毒性的问题不解决,我们绝无可能获批进入灵长类动物实验。”
“更不可能……申请临床试验。”
宁薇艰难地说出了那个最残酷的结论。
“主任,我们……可能被卡死了。”
这个难题,像一座无法逾越的黑色山脉,横亘在通往成功的唯一道路上。
“按照现在的进度,别说一年……”
“就算给我们三年,五年,如果找不到原因,我们可能都无法拿出一款能真正用在人身上的候选药物。”
实验室里,陷入一片死寂。
所有人都看着苏奇,看着这个创造了无数奇迹的年轻人。
他们等待着他的反应。
是愤怒?是失望?还是承认科学的极限,宣布放缓那看似不可能的计划?
苏奇没有说话。
他只是安静地看着那份致命的毒理学报告。
屏幕上跳动的红色警报数据,映在他的瞳孔中。
……
实验室的空气仿佛凝固了。每一台仪器运转的低鸣,都像是对“一年计划”这个宏伟目标的无情嘲讽。
宁薇和她的团队,这些天之骄子们,此刻都低着头,像是一群打输了战役的士兵。他们已经连续奋战了七十二个小时,尝试了所有他们能想到的方案,但那份比格犬的肝损伤报告,如同一座无法逾越的大山,横亘在所有人面前。
科学,终究是有其客观规律的。有些鸿沟,不是靠热情和意志就能填平。
“我们分析了药物的化学结构,没有发现明显的肝毒性基团。”一个研究员打破了沉默,声音沙哑,“也排除了原料和溶剂污染的问题。”
“会不会是比格犬这个种属的特异性反应?”林媛提出了一种可能,“也许在灵长类动物身上,这种毒性并不会出现?”
宁薇立刻否定了她:“不行。这是在赌博。在没有搞清楚毒性机制之前,监管机构绝不可能批准我们直接上猴子。万一猴子也死了,整个项目都会被立刻叫停,我们连补救的机会都没有。”
绝望的情绪,如同病毒般在团队中蔓延。
苏奇的目光,终于从那份报告上移开。他的脸上,依然是那种万年不变的平静,仿佛眼前这个足以让任何新药研发项目宣告失败的难题,对他来说,不过是一道普通的习题。
“把药代动力学(PK)的原始数据调出来。”苏奇开口了,声音不大,却让所有人都精神一振。
“小鼠、大鼠,和比格犬的,放在一起,做交叉对比。”
宁薇立刻在电脑上操作起来。很快,三条代表着药物在不同物种体内浓度随时间变化的曲线,以及下面密密麻麻的原始数据,铺满了整个屏幕。
“主任,我们分析过了。”宁薇指着屏幕解释道,“三者的半衰期、峰浓度、清除率虽然有差异,但都在可接受的范围内,没有出现指数级的差别。这说明药物在三个物种体内的整体代谢过程是相似的。”
她的结论,是所有药理学专家的共识。
然而,苏奇却摇了摇头。
他伸出手,指尖点在了屏幕上一个极其细微、几乎可以被忽略的数据点上。那是比格犬血药浓度曲线在达到峰值后,开始下降的初始阶段,一个比理论值稍稍平缓了一点的拐点。
“这里。”苏奇淡淡地说道,“问题出在这里。”
所有人都凑了过来,盯着那个不起眼的小点,满脸困惑。这个微小的波动,在巨大的实验误差面前,通常会被认为是“噪音”,直接忽略。
“这……这能说明什么?”一个研究员不解地问。
“这说明,药物在我们以为它正在被正常代谢清除的时候,有一小部分,被转化成了别的东西。”苏奇的声音,如同手术刀般精准。
“它在肝脏里,走了另一条我们没有预料到的代谢通路。”
宁薇的大脑在飞速运转:“另一条通路?是什么?”
“你们的给药溶剂是什么?”苏奇反问。
“标准的DMSO(二甲基亚砜)溶液,加生理盐水稀释。所有动物实验都是这个配方,这是常规操作。”宁薇回答。
“对于小鼠和大鼠,没问题。”苏奇的目光扫过众人,“但对于犬类,它们的肝脏细胞色素P450酶系中,有一种亚型叫CYP2B11。这种酶,在小鼠和大鼠体内不存在。”
“当我们的抑制剂分子(C42H38N6O8S2)和DMSO同时进入犬类的肝细胞时,CYP2B11酶会像一个错误的催化剂,将两者共同作用,代谢成一种全新的、具有高度肝细胞毒性的醌亚胺类中间体。”
“这才是真正的毒源。”
苏奇的解释,如同平地惊雷,在每个人的脑海中炸响。
宁薇呆住了。
林媛也呆住了。
整个实验室的专家们,全都呆住了。
他们看着苏奇,像是在看一个怪物。
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