阿加托克利斯（Agathocles）和阿加托克利亚（Agathoclea）在托勒密四世·菲洛帕托（Ptolemy IV Philopator）去世之前就已经不受欢迎了。
这种不满因广泛流传的他们涉嫌杀害阿尔西诺伊三世（Arsinoe III）以及一系列非法处决宫廷显贵的传言而进一步加剧。
反对的力量逐渐凝聚在佩卢西乌姆（Pelusium）的将军特勒波勒穆斯（Tlepolemus）身上，他的岳母曾被阿加托克利斯逮捕并公开羞辱。
公元前203年10月，当阿加托克利斯召集王宫卫队和军队宣读即位公告时，集结的士兵开始辱骂他，他几乎侥幸逃生。
不久之后，阿加托克利斯逮捕了王家护卫之一的莫拉吉尼斯（Moeragenes），怀疑他与特勒波勒穆斯有联系，并将他剥光衣服严刑拷问。
然而，莫拉吉尼斯设法逃脱，并成功说服军队发动公开反叛。
在德墨忒尔（Demeter）神庙与欧南西（Oenanthe，阿加托克利斯及其妹妹的母亲）发生冲突后，亚历山大的妇女们也加入了反叛队伍。
整个夜晚，民众围攻王宫，要求把国王带出来见他们。
黎明时，军队进入王宫，阿加托克利斯提议投降。
年仅七岁的托勒密五世被从阿加托克利斯手中带走，在竞技场的马上展示给民众。
应群众的要求，索西比乌斯之子（Sosibius，索西比乌斯的儿子）劝说托勒密五世同意处决他母亲的杀手。
随后，阿加托克利斯和他的家族被拖入竞技场，最终被愤怒的群众杀死。
这些事件结束后，特勒波勒穆斯立即抵达亚历山大，并被任命为摄政。
他与索西比乌斯之子一同被指定为托勒密五世的法定监护人。
然而，公众舆论很快转向反对特勒波勒穆斯，认为他与士兵们过多地沉溺于对战与饮酒之中，还给来自希腊大陆城邦的大使提供了过多的金钱。
索西比乌斯之子托勒密（Ptolemy，Sosibius的儿子）试图让他的兄弟索西比乌斯与特勒波勒穆斯对立，但阴谋被揭露，索西比乌斯被解除监护人职务。
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自从在公元前217年的第四次叙利亚战争中被托勒密四世·菲洛帕托击败后，安条克三世一直在等待复仇的机会。
公元前203年，他开始占领托勒密王朝在小亚细亚西部的领土，并与马其顿的菲利普五世（Philip V of Macedon）达成协议，计划瓜分托勒密王朝的领地。
公元前202年，安条克三世入侵古科勒-叙利亚（Coele-Syria）并占领了大马士革（Damascus）。
特勒波勒穆斯（Tlepolemus）对此做出回应，派遣使节前往罗马请求援助。
在冬季的某个时候，特勒波勒穆斯被阿里斯托墨涅斯（Aristomenes）取代为摄政，他是皇家护卫队的一员，在从阿加托克利斯（Agathocles）手中夺取年幼的托勒密五世方面发挥了重要作用。
公元前201年，安条克三世入侵巴勒斯坦并最终占领了加沙（Gaza）。
科勒-叙利亚的托勒密总督托勒密（Ptolemy）叛变投靠了安条克三世，将他的领地一起交给了安条克三世，并继续担任总督。
同时，菲利普五世占领了萨摩斯（Samos）并入侵卡里亚（Caria）。
这引发了与罗德岛（Rhodes）和阿塔利德家族（Attalids）的冲突，他们也派遣使节前往罗马。
公元前200年夏天，菲利普五世征服了托勒密王朝在色雷斯（Thrace）和赫勒斯滂（Hellespont）的领地及独立城市，罗马随后介入，爆发了第二次马其顿战争（Second Macedonian War）（公元前200-197年）。
托勒密将军斯科帕斯（Scopas）在公元前201/200年冬季期间成功地重新占领了巴勒斯坦。
但公元前200年，安条克三世再次入侵并在帕尼翁战役（Battle of Panium）中大败斯科帕斯。
罗马使节曾试图在托勒密五世和安条克三世之间调停和平，但成效不大，基本上放任埃及人自生自灭。
斯科帕斯在冬季被围困于西顿（Sidon），到公元前199年夏初不得不投降。
他被派回其家乡埃托利亚（Aetolia）以招募军队，以备安条克三世进一步入侵埃及。
但安条克三世在公元前198年致力于巩固对科勒-叙利亚和犹太地区的控制，这些地区从此不再归属托勒密王朝。
公元前197年，安条克三世转向托勒密王朝在小亚细亚的剩余领地，征服了他们在基利基亚（Cilicia）的城市，以及吕基亚（Lycia）和爱奥尼亚（Ionia）的数座城市，尤其是桑托斯（Xanthos）、特尔梅索斯（Telmessus）和以弗所（Ephesus）。
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在托勒密四世·菲洛帕托统治的最后几年中，上埃及爆发了一场由本地法老胡格罗纳弗尔（Hugronaphor）领导的叛乱，底比斯（Thebes）于公元前205年11月失守。
该冲突持续了托勒密五世早期统治时期的内斗，以及第五次叙利亚战争期间。
公元前199年晚期，胡格罗纳弗尔由安赫温尼弗尔（Ankhwennefer）继位，或改名为安赫玛基斯（Ankhmakis）。
不久之后，托勒密五世发动了大规模的南征，并在公元前199年8月围攻阿拜多斯（Abydos），从公元前199年晚期到公元前198年初重新夺回了底比斯。
第二年，尼罗河三角洲（Nile Delta）中出现了另一股叛军，他们与安赫玛基斯存在某种关系，但其具体方式尚不完全清楚。
这批叛军占领了布西里斯（Busiris）附近的利科波利斯（Lycopolis）并驻扎于此。
经过围攻后，托勒密军队重新控制了该城。
叛军首领随后被押送至孟斐斯（Memphis），并于公元前196年3月26日，在托勒密五世加冕为法老的庆典上公开处决。
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