顺军和清军在西北打得如火如荼，弘光朝廷却丝毫没有危机感，朝廷内一众红袍大员都在忙于党争。
之后，顺军被清军击败，李自成败走湖北之际，弘光朝廷内的党争也到了最关键的时刻。
因为之前东林和复社诸人搞出了一系列反对弘光掌权的阴谋诡计，导致弘光帝对这群人彻底失去了耐心，马阮一党在皇帝的支持下，对东林、复社官员作出了猛烈的打击，罢官的罢官，贬谪的贬谪，下狱的下狱。
这让东林和复社诸人危机感加剧，值得一提的是在这种高压态势下，东林魁首钱谦益反倒是升官了，但钱谦益老油子了，一边暗中谄媚首辅马士英，让马士英对自己升官进爵；
一边又装作忧心忧国的忠臣模样，获得东林人的信任和支持，并且在东林诸人的密会之中，当众写了一封给武昌左良玉的书信，信中痛陈马阮之奸佞，称赞了左良玉镇守武昌的功绩，将他美誉为弘光朝廷的忠臣良将，并共邀左良玉前来南京“清君侧”，诛杀奸佞马士英和阮大钺。
东林党出身的左良玉收到这封信后，本想不作理会，但恰恰李自成即将兵临武昌城，左良玉知道自己的部下肯定打不过积年老贼李自成部。
因此左良玉干脆顺应南京东林党人的号召，从武昌起兵，以清君侧的名义进军南京。左良玉算盘打得响亮，他打算带军进京赶走马阮后，自己来把持朝政。
首辅马士英得知左良玉反叛之后，急忙抽调黄得功、刘良佐、刘泽清率军前来保卫南京。
然而，左良玉率领大军还没走到南京，就在半路的江西九江病死了。
左良玉死后，其部下推举他的儿子左梦庚为帅，继续率军往南京进发。
当左梦庚率军走到安徽铜陵时，前来护卫南京的黄得功已经在这里严阵以待。
双方激战数日，左梦庚的军队被黄得功击败。无奈之下，左梦庚不得不率军退回江西九江。
恰逢此时，清军英亲王阿济格追击李自成残部至九江，左梦庚首鼠两端，只能率领二十万大军投降阿济格。
至此，弘光政权的湖广防线不复存在。不仅如此，左梦庚大军在投降清军之后，立马调转枪头开始攻打南京。
清廷摄政王多尔衮在得知阿济格率军追击李自成进入湖广后，担心其部会因孤军深入被顺明两军夹击，因此急令豫亲王多铎统率清军，趁江北四镇兵力空虚，杀向江淮地区。
早在弘光二年的四月初，徐州镇总兵高杰见顺清在河南、陕西地区大战，想要趁机北伐。
高杰带着二十多骑进入河南睢州，劝降雎州守将许定国归附明朝。
但是这许定国表面答应，半夜里却趁高杰不备突下黑手，把高杰给杀了，人头献给了清廷，以彰显忠心。
江北督军史可法听到高杰被杀，心急如焚，担心徐州镇会就此投降清廷，遂连夜赶到徐州，立高杰的儿子为世子，以稳定高杰部下的军心。
但就在此时，同为江北四镇的黄得功联手刘泽清，率军瓜分了高杰的地盘，将高杰部将在扬州的家眷一网打尽。
身在徐州的高杰部将闻讯，顿时火冒三丈。高杰手下大将李成栋更是一怒之下拔营而去。
不久之后，李成栋率领高杰余部八万人投降清军。
随着高杰被杀，部下李成栋的降清。弘光朝廷的江北防线被撕裂出一个大口子。屋漏偏逢连夜雨，又遇左良玉起兵反叛，马士英不得已只能调另外三镇大军前去护卫南京。
此时，整个江北防线形同虚设，多铎大军长驱直入，势如破竹。多铎部在接收李成栋八万降军后，兵力暴涨至十三万人。多铎遂以李成栋为前锋，一路攻陷亳州、徐州、泗州之后，兵临扬州城。
多铎下令让李成栋对扬州围而不攻，是因为此时坐镇扬州的乃江北督军史可法，多铎想要劝降这位弘光朝重臣。
只要将史可法争取过来，南明弘光政权的士气立马就被瓦解了。
史可法对多铎的劝降嗤之以鼻，这位忠君爱国的儒雅君子，怎可能做出背君叛国的举动。史可法一面据城坚守，一面以血书向南京弘光朝廷告急。
但是南京的弘光朝廷在收到史可法的求救信后，却未派一兵一卒前去救援扬州。多铎见劝降不成，于是恼羞成怒的下令李成栋攻城，可怜史督师在坚守扬州七天之后，城破身死。
多铎为报复明军的抵抗，遂下令屠杀扬州，扬州数十万人口，被丧心病狂的清军屠戮一空，仅余数千人用来清理尸首。
打下扬州之后，多铎已经看出弘光朝廷内部的虚弱不堪，随即选派两千精兵在瓜洲渡渡江，一夜之间攻克长江南岸的重镇镇江，镇江守将郑鸿逵率江南水师退走长江。眼看镇江失守，长江沿岸诸地守将纷纷降清。
江北四镇总兵中的刘泽清、刘良佐见大势已去，遂带领部下归顺清廷。
弘光二年五月，弘光帝朱由崧眼看清军已经打到了南京城下，急忙和首辅马士英、兵部尚书阮大钺等人放弃南京向西逃窜，一直跑到驻军安徽芜湖的黄得功那里才停下脚步，而此时距离朱由崧登基称帝刚好一年时间。
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