众人都厌恶他为人傲慢不逊。及至桑落洲惨败，刘毅深知人情不归向自己，内心更加愤激不满。当初，刘裕征讨卢循，凯旋而归，晋安帝司马德宗在西池设宴慰劳刘裕，诏令群臣赋诗颂扬。
刘毅赋诗道：“六国多雄士，正始出风流。”他这是自知军事武功不及刘裕，便故意显示自己文雅有余。后来在宰相府里聚众樗蒲赌博，一次判定输赢可达数百万钱，其余人都只掷出黑犊就退下阵去，惟有刘裕及刘毅仍在场上较量。刘毅依次掷出白雉，大喜，提起衣服绕过胡床，叫着对同座说：“ 不是不能掷得卢，不想如此罢了。”
刘裕讨厌他的轻薄，便两手抓起五枚色子揉搓了好久，说：“老兄尝试为你作答。”一会儿四枚色子都以黑面呈现，另一枚色子跳转不定，刘裕厉声吆喝，五枚色子俱黑成卢。刘毅心中十分不快，但向来皮黑，其面如铁色，而竟勉强自己和言对刘裕道:“ 我本知道明公不会就此相让!”出镇西藩后，虽然占据上流，享有统辖荆州大权，但朝内所有职权顿时失却，于是又颇为忌恨不满，因此打算扩充自己势力，伺机打垮刘裕，终于招致失败。
当初，江州刺史庾悦，隆安年间为司徒长史，曾到过京口。刘毅当时十分穷困贫寒，到庾悦府上借用东堂与亲友习射其中。而庾悦后来与同僚佐吏径直来到东堂，刘毅告诉他说:“刘毅困顿之人，会集一处习射游戏非常艰难。足下到其他堂房都行，希望今日务必将东堂让我借用。”庾悦不答应。习射者都走散离去，只有刘毅停留不走习射如故。以后庾悦吃鹅，刘毅请求得到未吃完之鹅,庾悦又不予理睬，刘毅因此常常怨恨，怀恨在心。义熙年间刘毅故意夺取庾悦的豫章郡，解散其军府，派人向庾悦表露他的用心，庾悦气愤忧惧而死。刘毅就是如此器量狭小性情浮躁。
刘裕在朝览表，一一允行，将军胡藩对刘裕说道：“公谓刘将军终为公屈么？”
刘裕沈吟半晌，方才说道：“卿意如何？”
胡藩答道：“统百万雄师，战必胜，攻必取，刘毅原愧不如公，若涉猎传记，一谈一咏，却自命为豪雄。近见搢绅文士，多半归附，恐未必终为公下！”
刘裕微笑道：“我与刘毅协同规复，功不可忘，过尚未着，怎得无故害人？”仿佛郑庄之待叔段。胡藩默然趋出。
刘裕复因刘藩讨伐逆党有功，擢任兖州刺史，出镇广陵。这个时候，刘毅在任遇疾，郗僧施劝刘毅上表，乞请调任刘藩为副帅。刘毅依言表闻，刘裕始有心防备刘毅，佯装依从刘毅之所请，召刘藩入朝。
而刘藩自广陵入京都，甫至阙下，即由刘裕饬令卫士，收捕刘藩下狱。
然后并向朝廷上请诏书，诬称刘毅兄弟，与仆射谢混，共谋不轨，立命一并把谢混拿下，与刘藩同日赐死。
晋安帝于是下诏说：“ 刘毅傲慢骄纵凶狠残暴，长期行走霜上而不警惕严寒冰冻将至，中间招致覆灭惨败，早应明正典刑处决示众。但晋法宽大仁厚，依旧受到宠信并授予要职。而刘毅不引咎自责，心怀不满日甚一日。幸赖宰相包容宽恕，使他随其心意而不加遏止，又推荐并帮助他经略西方重镇，使其光宠荣耀增长到极点，希望他能感恩戴德洗心革面，改过自新。而刘毅不思悔改，立志做行恶奸徒，欺上凌下,放纵无度。既已解除都督职任，江州不再归他统辖，而他竟擅自迁移部众，带走全部军资，指挥命令过去的部下，大树亲信党羽。豫州西府二局，文武将佐一万有余，刘毅将其全部强行留用，不曾向朝廷回报片言只语。恣肆骄纵，欲望膨胀，目无朝廷。又与其堂弟刘藩遥相呼应，招聚剽悍狡诈之徒，修缮战甲拥兵自重，外托看视兄长疾病，实则窥伺时机，同党相互帮衬,图谋统领荆郢之地。尚书左仆射谢混凭借家世资望，超格蒙受朝廷厚遇，竟轻佻浮躁，行为不检，造成了祸乱，煽动内外，与刘毅相勾结图谋不轨，是可忍，孰不可忍！”
刘裕于是一面自请讨伐刘毅，刻日召集诸军，仗钺西征。真是辣手。
授前镇军将军司马休之为平西将军荆州刺史，随同前往，且遣参军王镇恶，龙骧将军蒯恩，带领前队军士，掩袭江陵。王镇恶用轻舸百艘，昼夜兼行，伪充刘兖州旗号，直至豫章口，荆州人士，尚未知刘藩死状，总道是刘藩西来，绝不疑忌。王镇恶舍舟登岸，径达江陵。
刘毅探悉实信，急欲下关，已经被王镇恶闯入，关不及键，兵不及甲，顿时全城鼎沸。刘毅率左右数百人，驰突出城，夜晚的时候投靠佛寺，寺中僧人不肯收纳，无奈之下，仓猝自缢而死。
王镇恶搜得刘毅的尸体，枭首市曹，并将刘毅的所有子侄，一并杀毙。
越数日，刘裕军队至江陵，捕杀郗僧施，宥免毛修之，宽租省调，节役缓刑，荆州人民甚为大悦。遂留司马休之镇守江陵，自己则率领大军返回京师。
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