公元1631年，由于当时根本的社会矛盾并没有得到解决，之前那些被招安的人也没有得到有效的安置，于是他们就再次发动了起义。明思宗朱由检得知这个消息后非常愤怒，立刻下令让洪承畴担任陕西三边总督，并要求陕西督府积极采取措施平定叛乱。
同年十一月，皇太极率领后金军成功攻陷了大凌河城。而孔有德和耿仲明在支援大凌河城时竟然叛变投降，直接投奔了皇太极。这使得后金军队得以顺利攻陷旅顺，并且将明朝红衣大炮的先进技术传到了后金。从此以后，明军在作战中面临着更大的压力。
到了1636年，在洪承畴、卢相生和孙传庭三人的通力合作下，起义军遭受重创，连连败退。最终，他们成功擒获了高迎祥。然而，起义军并没有就此罢休，他们推举李自成为新的“闯王”，再次起兵反抗明朝。
就在同一年的四月，皇太极正式称帝，建立了满清政权。紧接着，他派遣军队大规模侵略京西地区，这次事件被称为“明子之变”。
10月13日，明思宗朱由检决定启用杨嗣昌为兵部尚书，期望这位经验丰富、富有才华的官员能帮助国家摆脱困境。不久之后，朱由检更是将杨嗣昌提拔为礼部尚书兼东阁大学士，赋予他更大的权力和责任。
1638年，杨嗣昌提出了四六正与十面网的战略，并取得了显着的成果。绝大部分起义军被剿灭，李自成也被迫率领着仅剩的18骑逃窜。然而就在此时，皇太极第五次发兵入侵，导致荆棘告急，史称“戊寅之变”。面对如此危机，朱由检紧急调动洪承畴、孙传廷等将领前往秦王，但他们对于清军的攻击却无力还击。
这场战争过后，卢象升壮烈牺牲，孙传庭被打入大牢，洪承畴则被调任以防御清军。明朝彻底陷入被动局面，形势变得异常危急。而这一切也给了李自成喘息的机会，他趁机重新扩充军队，实力再度强大起来。自此以后，明朝的内部和外部局势都变得极为不利，前景黯淡无光。
公元 1641 年，全国多个省份遭受严重自然灾害，灾民们流离失所，生活困苦不堪。然而，明朝政府并没有采取有效的措施来安置这些灾民，导致他们无奈之下纷纷加入了李自成领导的起义军。随着时间的推移，李自成的队伍不断壮大，势力范围逐渐扩大到了中原地区，并开始对城池发起攻击。面对这一局势，明思宗朱由检决定启用傅松隆担任陕西三边总督，率领军队前往开封支援，试图阻止李自成的进攻。可惜的是，傅松隆最终没能抵挡住李自成的攻势，在相城被擒杀。
次年，即公元 1642年，明思宗朱由检又一次面临着巨大的压力，不得不释放了被囚禁的孙传庭，并任命他为陕西三边总督。孙传庭接到命令后，立即率领军队在潼关再次对李自成进行围剿。然而，这场战役以失败告终，孙传庭的军队遭遇了惨败，他本人也战死沙场。与此同时，清朝军队再次发动入侵，这次入侵与之前的情况相似。清军攻陷了88座城池，掠夺了大量财物、人口和牲畜等战利品，然后大摇大摆地离开了。
1643 年，明思宗朱由检心急如焚，急于改变当前的不利局面。他将所有的期望都寄托在了孙传庭身上，命令他出关剿灭李自成。然而，命运却对他们开了一个残酷的玩笑，孙传庭在汝州遭遇惨败，不久后便战死在潼关。
十月，李自成攻占西安，并迅速掌控了整个陕西地区。面对如此困境，明思宗朱由检不得不派出于英贵和李化熙来接替孙传庭，但这一切努力都无法挽回局势的恶化。
1644 年，李自成在西安称帝，建立了大顺政权。紧接着，他率领大军东进山西，一路势如破竹，直逼北京。明王朝陷入了前所未有的危机之中，面临着覆灭的厄运。
明思宗朱由检坚守着“君王死社稷”的信念，坚决拒绝投降。最终，他选择在煤山结束自己的生命，年仅33岁，在位17年。至此，明思宗朱由检走完了他那可悲又可叹的一生。
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