此时，盖乌斯·尤利乌斯·恺撒追击庞培到了埃及，克罗狄斯·托勒密十三世的手下伯狄诺斯将庞培杀害，把他的头颅献给了盖乌斯·尤利乌斯·恺撒，以此来讨他的欢心，想利用恺撒来除去他的姐姐克利奥帕特拉。但是这一举动并没有让他获得恺撒的好感。而克利奥帕特拉也想借此机会利用恺撒助她夺得王位，就命自己的属下装扮成一个商人，将自己包裹在一床大毯子中，商人到恺撒住处求见恺撒时，她就从毯子里面出来，与恺撒见了面。那时克利奥帕特拉正处妙龄，美艳惊人，她利用自己的美貌和智慧，把恺撒给迷住了，恺撒就下令执行克利奥帕特拉的父亲的遗嘱，由克利奥帕特拉和克罗狄斯·托勒密十三世一起执政。
克利奥帕特拉七世的王冠
随后，波希纽斯发动叛乱，战败于亚历山大港战役，叛乱失败后被杀，克罗狄斯·托勒密十三世在逃亡的时候也命丧黄泉。恺撒征服了埃及，但却没有把埃及划入罗马的领土。从此，克利奥帕特拉与恺撒生活在一起，并有了一个儿子，名叫菲罗帕托·菲罗墨托·恺撒，意思是“小盖乌斯·尤利乌斯·恺撒”。同时，恺撒恢复了克利奥帕特拉的王位。公元前45年，克利奥帕特拉七世和另一个弟弟托勒密十四世一起应邀前往罗马，备受殊荣，住在第伯树对岸的恺撒私人宅邸。恺撒实践誓言，在罗马建造了一座祭祀其尤利乌斯族系祖先的维纳斯的神庙，还把克利奥帕特拉七世的黄金塑像竖立在女神之旁。眼看她就要成为罗马世界的第一夫人，不料恺撒于公元前44年3月15日被刺身亡。克利奥帕特拉七世的美梦顷刻化为泡影，黯然离开了罗马。
克利奥帕特拉七世返回埃及后，毒死托勒密十四世，立她和恺撒所生之子为托勒密十五世，共同统治埃及。其子被宣布为阿蒙神之子。此时在罗马，盖厄斯·儒略·凯撒的养子屋大维及属下马克·安东尼平定了罗马的动乱，两人划分了势力范围。屋大维统治西部，安东尼则统治东部。安东尼在攻打安息时传讯克利奥帕特拉到塔尔苏斯，希望获得埃及的财富以解决军队的给养问题。
克利奥帕特拉则乘坐金色的大船，穿着艳丽来到了塔尔苏斯面见安东尼。她的美貌也把安东尼给征服了，两人在塔尔苏斯同居达12年之久，而克利奥帕特拉也给安东尼生育了3个子女。女王成功地保住了她的王位和埃及王国。
恺撒死后，安东尼称雄于罗马。他在腓力比战役中最后击败共和派领袖布鲁图斯和卡西乌斯的军队后，按照与屋大维的协议巡视东方行省，筹措资金。公元前41年他到达西利西亚的塔尔苏斯，遣使埃及，召见克利奥帕特拉七世。克利奥帕特拉七世对罗马政局和头面人物颇为了解，认为这又是一个绝好的机会，于是巧作安排加以利用。据说，克利奥帕特拉七世乘坐一条豪华的楼船，从埃及出发，先到西利西亚，再经后德诺斯河抵达塔尔苏斯。这艘船的船舱上挂着用名贵的推罗染料染成的紫帆，船尾楼用金片包镶，在航行中与碧波辉映，散发光彩。女王打扮成维纳斯女神的模样，安卧在串着金线，薄如蝉翼的纱帐之内。美丽的童子侍立两旁，各执香扇轻轻摇动。装扮成海中仙子的女仆，手持银桨，在鼓乐声中有节奏地划动。人们奔走相告，观者如潮。安东尼被邀至船上赴宴，看到克利奥帕特拉七世迷人的风姿，优雅的谈吐，神魂颠倒，不知所措。他非但把责问克利奥帕特拉七世在共和派反对“三头”战争中的暧昧态度的问题抛到九霄云外，而且当即一一答允她所提出的要求，甚至答允她杀害埃及王位的继承人和竞争者、当时避难于以弗所的异母姐妹阿尔西诺伊四世。不出数日，这个武夫完全成了她的俘虏，跟随她一起到埃及去了。他们在埃及一起度过了公元前41—40年的冬天。
公元前40年夏，安东尼回到意大利。此时，安东尼和屋大维之间的矛盾有所缓和，他娶了屋大维的姐姐奥克塔维娅为妻，以罗马传统的联姻方式巩固政治上的联盟。到公元前37年安东尼和屋大维的矛盾加深，安东尼回到东方，准备远征帕提亚。他以征途艰辛，不宜安置于军营为理由，把奥克塔维娅遣送回罗马。而当安东尼到达安条克，即邀请克利奥帕特拉七世会面，并且，违反罗马的传统习惯同克利奥帕特拉七世结婚。
安东尼和克利奥帕特拉七世的结合，并非全由情欲所驱使，而是具有政治目的。安东尼企图稳定罗马的东方行省，准备远征帕提亚，以及同屋大维进行斗争，亟需得到埃及在财政上的支援。而克利奥帕特拉七世在埃及托勒密王国发生深刻的社会危机之时，施展种种手腕，包括运用迷惑安东尼的方式，以图在罗马的强权之下，维护和发展托勒密王国，加强和扩大自己的统治权力。为了满足克利奥帕特拉七世的野心，安东尼把叙利亚中部地区、腓尼基沿岸一些城市、塞浦路斯岛，以及纳巴特王国部分地区等，赠给克利奥帕特拉七世。克利奥帕特拉七世支持安东尼远征帕提亚，结果未能获胜。公元前34年，安东尼出征亚美尼亚得胜后，不是在罗马而是在埃及的亚历山大里亚，按照埃及的礼仪来举行凯旋式，两人同登黄金做成的王座，克利奥帕特拉称为“诸王之女王”，其子托勒密十五世称为“诸王之王”。安东尼在东方的所作所为，特别是他与克利奥帕特拉七世的关系，始而受到罗马人的非议，继而激起了他们的恼怒。他们斥责安东尼将罗马的征服地赠与克利奥帕特拉七世及其子女，准备迁都亚历山大里亚另建新王朝。在罗马，人们对克利奥帕特拉七世恨之入骨，认为她是除了汉尼拔以外构成对罗马最大威胁的女王。这就使安东尼威信扫地，丧失了国内的有力支持。这一点被屋大维利用，也是造成安东尼在与屋大维斗争中失败的原因之一。
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