然而，随着李成桂篡位野心的逐渐暴露，郑梦周与李成桂的关系发生了根本性的变化。郑梦周意识到李成桂的篡位计划，坚决反对这一行为，并力图挫败李成桂集团的阴谋。李成桂集团试图利用尹彝、李初叛逃明朝之事来整肃一批高丽忠臣，郑梦周多方解救，使李穑免于问罪。郑梦周的这一举动不仅保护了忠臣，也进一步巩固了他在高丽朝廷中的声望。为了表彰他的贡献，郑梦周被授予“安社功臣”之号。
五、遇刺殉节
洪武二十五年（1392年）三月，高丽恭让王的世子王奭即将从明朝回国，李成桂出迎期间在海州打猎时坠马，据说受伤不轻。这一消息传到郑梦周耳中，他颇为喜色，认为这是一个剪除李成桂党羽的机会。郑梦周决定趁机铲除郑道传、南誾、赵浚等李成桂的亲信，然后进一步对付李成桂本人。他指使金震阳、李扩、李来、权弘、柳沂等人弹劾李成桂的党羽，将他们流放。正在为母亲守孝的李成桂第五子李芳远得知这一消息后，迅速赶到李成桂所在的礼成江碧澜渡，用肩舆将李成桂连夜抬回开京，并与李成桂之弟李和及李成桂之婿李济等人策划除掉郑梦周。这一阴谋被李成桂的异母兄李元桂的女婿卞仲良泄露给了郑梦周。
郑梦周得知李成桂要取他性命的消息后，于四月初四日去拜访李成桂以试探情况。李成桂对他依然像往常一样，郑梦周便放心地回家。李成桂之子李芳远认为时机已到，立即指挥了刺杀郑梦周的行动。原计划是在郑梦周家洞口行刺，但郑梦周回家后并未停留，而是去吊问刚去世的判开城府事柳源，并在那里停留了较长时间。李芳远麾下的刺客判典客寺事赵英珪、散员高吕、李敷等准备好武器，等候在外。郑梦周出门后，赵英珪跑出来行刺，但未击中，郑梦周大声呵斥，策马逃走。赵英珪追及，砍向马首，马匹 颠 仆 ，郑梦周坠地，起身逃跑，高吕等追上，将他杀死。
据朝鲜王朝史官记载，李成桂在得知郑梦周的死讯后，第一反应是“震怒”，从病榻上起来斥责李芳远说：“吾家素以忠孝闻，汝等擅杀大臣，国人以我为不知乎？父母教子经书，欲其为忠为孝也。汝乃敢为不孝乃尔？予欲仰药而死也！”经过其妻康氏（神德王后）的厉声相劝，李成桂才追认了李芳远的行动，并派人向恭让王告知郑梦周已死，并请求肃清其党羽。恭让王被迫同意，随后金震阳、李崇仁等人都被流放。郑梦周的首级被高悬于开京街头，罪名是“饰虚事，诱台谏，谋害大臣，扰乱国家”，家产亦被查抄。百日之后，李成桂成功篡国，建立了朝鲜王朝。
李成桂在呈上明朝的奏文中声称，郑梦周因怨恨李成桂阻止攻辽导致高丽被明朝索取马匹的后果，向恭让王进谗言谋害李成桂，导致“国中臣民多被杀戮”，高丽臣民迫于无奈，只好推戴李成桂为王。他又污蔑郑梦周想要学崔莹，劝恭让王攻辽，不得高丽人心，所以恭让王退位，郑梦周伏诛。
郑梦周殉节八年后，李芳远登上王位，成为朝鲜太宗。他即位不久，寿昌宫就发生火灾，李芳远下旨求言消灾。建文三年（1401年）正月，参赞门下府事权近应旨上书言事，其中请求为郑梦周平反昭雪，录其子孙为官。十一月，李芳远终于接纳权近的建议，追赠郑梦周为大匡辅国崇禄大夫、领议政府事、修文殿大提学兼艺文春秋馆事，追封益阳府院君，赐谥号“文忠”，以表彰其节义，并录用郑梦周之子为官。
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