灵帝又特诏询问蔡邕：“近来灾异变故的发生，不知是什么罪咎引起的。朝廷焦急，朕心里也害怕。访问群公卿士，想听到一些忠言，他们都守口如瓶，不肯尽心。因为你经学功底深厚，所以朕特地问你，你应该阐明得失，指出为政的要点，不要唯唯否否，或者怀疑恐惧。全按经述对答，为了保密，要用皂囊封上。”
蔡邕上奏认为妇人、宦官干预政事，是怪异发生的原因之一，并弹劾太尉张颢、光禄勋玮璋、长水校尉赵玹、屯骑校尉盖升等人贪赃枉法，又举荐廷尉郭禧、光禄大夫桥玄、前任太尉刘宠，认为可以向他们咨议朝政。灵帝在看了奏章后很是叹息，在起身如厕时，奏章被曹节在后偷看，就向左右的人泄露了全部内容，致使事情泄漏。蔡邕奏章上认为应该废黜的人，都非常恨他，企图打击报复。
之前，蔡邕与司徒刘合不和，蔡邕的叔父卫尉蔡质，又与将作大匠阳球关系不好，阳球是中常侍程璜的女婿。程璜决心要陷害蔡邕，让人写匿名诬告蔡邕、蔡质几次因私事请托于刘合，刘合没有答应，让蔡邕怀恨在心。汉灵帝听信谗言，因此下诏给尚书，召蔡邕质问。蔡邕上疏辩白，仍与蔡质一同被关进洛阳狱，有关部门认为应该将二人弃市。中常侍吕强怜悯蔡邕无辜，于是替他向灵帝求情，灵帝想起了蔡邕之前奏章的话，于是下诏将他免死，与家属被流放至朔方郡，不得因赦令而免罪。阳球打发刺客刺杀蔡邕，刺客被蔡邕的正义感动，不为阳球所用。阳球又贿赂有关官员毒害蔡邕，受赂的人反而把消息告诉了蔡邕，要他提高警惕。蔡邕因此平安无事，居住在五原郡安阳县。
蔡邕之前在东观时，与卢植、韩说等修撰《东观汉记》，正遭流放，所以没有来得及写成。他因此上书所着的十意，分别首目，附在书尾（《邕别传》记载有《律历意》、《礼意》、《乐意》、《郊祀意》、《天文意》、《车服意》）。灵帝爱怜蔡邕的才高，正好在第二年大赦，于是赦免蔡邕，准许他返回原籍，蔡邕自从放逐到被赦免，历时九个月。
蔡邕正准备启程回郡的时候，五原太守王智为他送行。酒喝足后，王智起舞劝蔡邕，蔡邕不理他。王智是中常侍王甫的弟弟，本来很骄贵，丢了面子为宾客所嘲笑，就破口骂蔡邕说：“罪犯也敢轻侮我！”蔡邕振衣而去。王智非常恨他，于是密告蔡邕心放怀怨，诽谤朝廷。灵帝宠幸的人也都诬陷他，蔡邕害怕无法幸免，于是逃命江海，远走吴会之地，往来依靠泰山羊氏，在吴地共待了十二年。
中平六年（189年），灵帝去世，董卓任司空，专擅朝政，听说蔡邕的名气，于是征召他，蔡邕推说有病不能去。董卓大怒，骂道：“我有灭人三族的权力，蔡邕就算骄傲，也是不过转足之间的事而已。”又急令州郡征召蔡邕到府。蔡邕不得已只好应命，被任命为代理祭酒，很受董卓敬重。又被举为高第，历任侍御史、治书侍御史、尚书，三天之内，遍历三台。又升任巴郡太守，被留任侍中。
初平元年（190年），蔡邕被拜为左中郎将，随汉献帝迁都长安，被封为高阳乡侯。董卓的宾客部属想让朝廷尊崇董卓与太公相比，称尚父。董卓询问蔡邕的意见，蔡邕说：“太公辅周，奉命灭商，所以特号为太公。现在您的威德虽高，但相比尚父，我以为还不行。等到关东平定，陛下返还旧京，然后再讨论此事。”董卓听了他的话。
初平二年（191年）六月，发生地震，董卓为此询问蔡邕。蔡邕对他说：“地动，是阴盛侵阳，臣下不遵守国家制度引起的。前春天郊祀，公奉车驾，乘金华青盖，爪画两箱，远近都认为不合适。”
董卓于是改乘皂盖车。董卓看重蔡邕的才学，对他非常客气，一遇举行宴会，往往令蔡邕鼓琴助兴，蔡邕也有心出力。但董卓性格刚愎自用，蔡邕恨自己的话很少为董卓采纳，对堂弟蔡谷说：“董公性格刚烈而容易作恶，终究不能成事。我想东奔兖州，但是道路太远，不易达到，打算暂时逃到山东地区看看，怎么样？”
蔡谷说：“您的容貌与普通人不同，在路上走，看的人云集，这样，想躲起来，难啊！”蔡邕才打消了这个主意。
初平三年（192年），董卓被诛杀，蔡邕在司徒王允坐上，不知不觉说起董卓来，并为之叹息，脸色都变了。王允勃然大怒，呵斥他说：“董卓，是国家的大贼，差点倾覆了汉室。你作为臣子，应该一同愤恨，但你却想着自己受到的礼遇，忘记了操守！现在上天诛杀了有罪的人，你却反而为他感到伤痛，这难道不是和他一同作为逆贼吗？”并随之将蔡邕收押交给廷尉治罪。蔡邕递上辞表道歉，请求受到刻额染墨、截断双脚的刑罚，以求继续完成汉史。士大夫大多同情并想要救他，没有成功。
太尉马日磾听说后，急忙前往对王允说：“伯喈是旷世的奇才，清楚很多汉朝的事，应当让他续写解决后边的历史，让它成为一代重要的典籍。而且他忠诚孝顺的名声一向显着，获罪也没有缘由，杀了他岂不是会丧失威望吗？”
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