刘秀兄弟和南阳宗室子弟的兵马被称为舂陵军。当时兵少将寡，武器很差，甚至在初期，刘秀是骑牛上阵的。后经过激战杀死了新野尉，刘秀才有了战马。不久又杀死湖阳尉，占领棘阳。但随即就遭遇甄阜、梁丘赐等所率的新军，在小长安溃败，刘秀“单马遁走”，途中还救了妹妹刘伯姬，但姐姐刘元拒绝上马，以免拖累刘秀，最终与她的三个女儿被新军杀死。此次兵败后，新市、平林打算放弃对舂陵军的支援，刘秀便偕刘演、李通到宜秋见下江兵首领王常，说服他加入，最终新市、平林、下江与舂陵兵联合作战，于翌年正月在沘水、淯阳等地大败新军，并击杀甄阜、梁丘赐等新莽降领。
更始元年（23年）二月，西汉宗室刘玄被绿林军的主要将领拥立为帝，建元“更始”，是为更始帝。对此，刘演及南阳刘姓宗室极为不满，只是迫于在联军之中，绿林军人多势大，又有强敌在前，只得暂且作罢。刘演被封为大司徒，刘秀则受封为太常偏将军。更始政权建立，复用汉朝旗号，此举大大震动了新朝，王莽即遣大司空王邑、大司徒王寻发各州郡精兵共四十二万扑向昆阳和宛城一线，力图一举扑灭新生的更始政权。
同年五月，王邑、王寻率军西出洛阳，南下颍川（今河南省禹州市），与严尤、陈茂两部会合，迫使刘秀的部队从阳关（今河南省禹州西北）撤回昆阳（今河南省平顶山市叶县）。昆阳汉军仅九千人，众恐不敌，欲弃城退守荆州故地。刘秀以“合兵尚能取胜、分散势难保全”为由，说服诸将固守昆阳。此时新莽军队已逼近城北，刘秀率13名骑兵乘夜出城，赴定陵县、郾县调集援兵，后有步兵、骑兵一万七千精兵赴援昆阳。
王邑等人自恃兵力强大，扬言：“百万之师，所过当灭，今屠此城，蹀血而进，前歌后舞，顾不快耶！”
王邑军向昆阳城发起进攻，并挖掘地道，制造云车。昆阳守军别无退路，坚守危城。此时新军久战疲惫，锐气大减。刘秀于六月一日率领步骑万余人驰援昆阳。刘秀亲率千余精锐为前锋，反复猛冲，斩杀新军数十人。诸将说：“刘将军平生见小敌怯，今见大敌勇，甚可怪也，且复居前。请助将军！”
汉军士气大振，刘秀继续追击，迫使新军退却，诸部也乘胜攻击新军，斩首数百千级。随后刘秀又以勇士三千人，迂回到敌军的侧后，偷渡昆水（今叶县辉河），向王邑大本营发起猛烈的攻击。王邑依旧轻敌，下令各营勒卒自持，不得擅自出兵，自行和王寻率及万人迎战，王邑兵马陷入困境，王寻战死，诸将未敢出援。昆阳守军见城外汉军取胜，乘势出击。新军大乱，纷纷夺路逃命，互相践踏，积尸遍野。此时突然大风飞瓦，暴雨如注，滍水暴涨，新军万余人涉水被淹死，滍水为之不流。
新朝号称百万大军的主力覆灭于昆阳城下，三辅震动，新莽政权土崩瓦解。更始元年（23年）九月，绿林军攻入长安，王莽死于混战之中，新朝覆灭。
在昆阳之战中立下首功的刘秀马不停蹄南下攻城略地时，刘秀的长兄大司马刘演被更始帝所杀。刘演无故被杀，对刘秀来说是一个莫大的打击。但是刘秀能强忍悲伤、韬光养晦、隐忍负重。为了不受更始帝的猜忌，他急忙返回宛城，向更始帝刘玄谢罪，对刘演部将不私下接触。
虽然昆阳之功首推刘秀，但他不表昆阳之功，并且表示兄长犯上，自己也有过错，并且不敢为刘演服丧，“饮食言笑如平常”。不过在独居时就不吃酒肉，枕席间往往有泪痕。部下冯异劝他尽情哀痛，刘秀制止道：“卿勿妄言。”
更始帝本因刘演一向不服皇威，故而杀之，见刘秀如此谦恭，反而有些自愧。故刘秀不但未获罪，反而被拜为破虏大将军、武信侯。刘秀回到宛城并受封武信侯后不久，就在宛城迎娶了他思慕多年的新野豪门千金——阴丽华。
但是，刘秀心里明白，即便是一时让更始帝不猜疑自己，以后也可能会得到与兄长刘演一样的下场，毕竟自己声名远播、功高震主。
当时新莽王朝虽然覆灭，但是黄河以北各州郡都在持观望态度，未曾归附更始政权，赤眉军在山东发展迅速、声势日益壮大，还有“河北三王”、铜马、尤来、隗嚣、公孙述等等割据势力，刘赐对刘玄说：“刘秀是去河北招抚的最佳人选。并且河北一带只能是刘秀去才合适。”
再说，能不能摆平河北，决定更始政权的命运。当时南方流行一个童谣：“得不得，在河北。”
可是以大司马朱鲔为代表绿林军出身的将领强烈反对刘秀出巡河北。当初刘玄杀刘演，就是朱鲔和李轶的强烈提议，朱鲔他们不让刘秀去的原因很简单，不是他没有能力，而是他的能力太强了。刘玄很为难，朱鲔这边的反对意见也是很有道理的，让他去，刘秀势力壮大，太危险，不让他去，河北的招抚工作做不好，更危险。
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