吕雉与刘邦父母等一众家属为楚军所俘，被俘期间，审食其伴随了吕雉一年。
汉王四年（前203年），这一年，吕雉的父亲吕公去世。九月，楚汉相争到这时，汉军兵多粮足，项羽兵疲粮绝。刘邦两次遣使劝说项羽，双方议和，最终项羽答应放回刘邦的父母妻子。
汉王五年十二月（前203年12月29日至前202年1月27日期间），西楚霸王项羽身死。
汉王五年二月甲午日（前202年2月28日），刘邦称帝。吕雉被封为皇后，儿子刘盈为皇太子，女儿鲁元公主是赵王张敖的王后。
汉高帝六年正月丙戌日（前201年2月15日），也就是正月初一，这天吕雉的两位兄长被单独列出授予爵位，正式封侯，确立封国与食邑。吕泽被封为周吕侯、吕释之被封为建成侯。
汉高帝七年（前200年），刘邦攻打韩王信、匈奴联军，在平城之战中被围白登山，七天后脱离险境。匈奴再次进攻代国，刘邦二哥代王刘喜弃国逃走，刘邦改立刘如意为代王。回朝之后，刘邦听取娄敬的建议，打算和匈奴和亲，派遣长公主（即鲁元公主）前往匈奴。吕雉于是没日没夜地和刘邦哭诉，说：“妾身只有太子和这一个女儿，怎么还要抛弃她送给匈奴啊！”刘邦最终打消了这个念头，改派家族里的女孩假称长公主，送去和亲。
汉高帝八年（前199年）冬天，韩王信的反叛军入侵赵国东垣，刘邦率军平叛。吕雉的大哥吕泽死于战事。当时刘邦回师经过赵国，赵王张敖的臣僚贯高、赵午等人密谋行刺刘邦未成。
汉高帝九年（前198年），贯高、赵午等行刺皇帝的事情被揭露，包含张敖在内有许多人被捕。审判期间，吕雉因张敖是鲁元公主丈夫的缘故，多次向刘邦求情，刘邦愤怒地说：“假如张敖占据了天下，难道还缺你女儿这样的女人吗！”不听吕雉的劝告。后来因贯高死命辩白，才使得张敖免罪。张敖被释放后，因为是鲁元公主的丈夫，被封为宣平侯。
因行刺事件而牵连入狱的还有张敖的美人赵姬，她曾被张敖献给刘邦，当时已怀有刘邦的孩子，狱吏上报时，刘邦正在气头上，没有理会赵姬的申诉。赵姬的弟弟赵兼通过审食其请吕雉求情，吕雉嫉妒不肯去，审食其也不尽力争辩。赵姬生下儿子刘长，心中怨恨，就自杀了。官吏抱着刘长送到刘邦面前，刘邦懊悔，命令吕雉抚养刘长，安葬了赵姬。
此时赵国王位空置，于是刘邦改封儿子代王刘如意为赵王。又把当时的儒生领袖稷嗣君叔孙通调任为太子刘盈的太傅。
刘邦认为太子刘盈为人仁惠柔弱，不像自己，常想废掉他，改立戚姬的儿子刘如意为太子，因为如意像自己。戚姬得到宠爱，常跟随刘邦到关东，她日夜啼哭，想要让自己的儿子取代刘盈做太子。吕雉年纪大，经常留守朝廷，很少见到刘邦，和刘邦越来越疏远。
周昌、叔孙通等朝中大臣都坚决反对废长立幼。周昌为人刚直，激动地一边口吃一边劝阻，把刘邦逗笑了，暂时搁置了换太子的决定。吕雉在东厢侧耳听到周昌和刘邦的对话，她见到周昌后，就跪谢说：“若不是您据理力争的话，太子几乎就被废掉了。刘如意年幼，刘邦担心自己死后，刘如意会性命不保。于是安排吕后和众大臣都敬畏的周昌担任赵国相，前去辅护刘如意。
刘邦想废掉太子，很多大臣都曾进谏劝阻，都没能改变刘邦的想法。吕后很惊恐，不知该怎么办。有人建议吕后去找张良。吕后就让她的哥哥建成侯吕释之劫持张良，逼着张良献计，张良给出了邀请“商山四皓”的对策。吕后立即派吕释之让人带着太子的亲笔信，以谦卑的言语，备好安车带着厚礼，让能说会道的辩士坚持邀请，终于使得商山四皓出山，客居在建成侯吕释之的府邸。
汉高帝十年（前197年），赵相国陈豨在代郡反叛，刘邦率军前往平叛。淮阴侯韩信打算与陈豨里应外合，密谋与家臣矫诏赦免所有刑徒官奴，发动他们袭击吕后和太子刘盈。汉高帝十一年（前196年）春正月，韩信在长安谋反的密谋被告发，吕后想召韩信入宫，又怕韩信和他的党羽不到位，于是和萧何合谋，假装让人从刘邦那边回来，宣告陈豨已败亡，召令列侯、群臣来庆贺，骗韩信入宫，最终吕后命武士捆住韩信，在长乐宫钟室将其斩杀，夷灭三族。汉高帝十一年（前196年）夏天，梁王彭越因与梁国太仆有矛盾，被太仆上告谋反，再加上之前讨伐陈豨时不听调令，刘邦于是派人逮捕彭越，贬为庶民，本是将彭越流放蜀郡青衣县，流放途中彭越遇见吕后，对吕后哭诉自己无罪，希望回到故乡。
吕后先是答应，带他一起去洛阳，再对刘邦说：“彭王是豪壮之士，现把他流放蜀地，是给自己留下祸患，不如杀掉他吧。我带着他一起回来了。”于是，吕后就让彭越的舍人告他再次阴谋造反。廷尉重走判罪流程，皇帝批准，最终诛杀了彭越，灭其家族，废除封国。又酿成肉酱分发给诸侯，使得淮南王英布大为惊恐，暗中部署兵力戒备。之后英布又因激反淮南国的中大夫贲赫，受贲赫告发谋反，最终英布起兵反叛。
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