夏王窦建德与王世充结盟，率生力军十几万驰援洛阳，李世民留下李元吉等人继续围困洛阳，亲率秦琼等将领分兵前往虎牢关抵御窦建德。李世民留战马千余匹于黄河北岸放牧，让窦建德以为唐军草料将尽，诱其出击，次日清晨，窦建德全军自板渚出牛口列阵，逼近汜水向唐军挑战。李世民按兵不出，暗中召回战马，待到正午窦军士兵疲惫阵型骚乱才率军东涉汜水冲击敌阵，恰逢窦建德朝会群臣，军中一度慌乱，但稍作退却后很快发起反击。诸军混战中，秦琼、程咬金、史大奈、宇文歆等人随李世民凿穿窦军大阵，来到敌阵后方展开唐军旗帜，令窦军误以为己方已败，军心涣散下大败溃逃，最终窦建德被俘，王世充绝望之下也出城投降。破窦建德之战，秦琼率数十名精锐骑兵率先冲破窦军大阵，战后获封翼国公，又获赏赐黄金百斤、帛七千段。
窦建德被斩首，其旧将惧怕唐朝报复，于是拥立刘黑闼为王起兵造反，半年之内收复了窦建德昔日所有领土。秦琼随李世民前往河北平叛，在刘黑闼进军洺水途中，秦琼率军于列人将其击破，最终刘黑闼失败后，秦琼又被赏赐了许多物资。
秦琼参与玄武门事变，随李世民诛杀李建成、李元吉，事后被拜为左武卫大将军，食实封七百户。后来秦琼经常生病，每逢病时就对人说：“我戎马一生，历经大小战斗二百余阵，屡受重伤，前前后后流的血能都有几斛多，怎么会不生病呢！”秦琼病死，被追赠为徐州都督，陪葬昭陵，李世民特意下令在秦琼墓前造石人马，用以彰显秦琼的战功，改封为胡国公，命阎立本画秦琼等二十四名功臣的画像挂入凌烟阁，以供自己怀念，后人景仰。
民间过年时贴门神的习俗由来已久，即在过年的时候在自家门上贴上秦琼与尉迟恭的画像，据传，唐朝开国年间，泾河龙王为了和一个算卜先生打赌，结果犯了天条，罪该问斩。玉帝任命魏征为监斩官，泾河龙王为求活命，向唐太宗求情。太宗答应了，到了斩龙的那个时辰，便宣召魏征与之对弈，没想到魏征下着下着，打了一个盹儿，就魂灵升天，将龙王斩了。龙王抱怨太宗言而无信，日夜在宫外呼号讨命，太宗告知群臣，大将秦叔宝奏道：愿同尉迟敬德戎装立门外以待，太宗应允，那一夜果然无事。太宗因不忍二将辛苦，遂命巧手丹青，画二将真容，贴于门上，后代人相沿下来。于是，这两员大将便成为千家万户的守门神了，其中执锏者即是秦琼，执鞭者是尉迟敬德，这个典故是小说西游记里的重要情节。
《隋唐演义》、《说唐》等文学作品中的秦琼，形象与历史上秦琼大不一样，小说里秦琼是山东历城县一名马快班头，擅长使用双锏，远近闻名，人送绰号“小孟尝”。在执行公务时结识单雄信、王伯当、徐茂功等绿林好汉，阴差阳错救了李渊一家，被李渊幼子李元霸当成是神仙。后来惹上官司被发配到北平府，而北平王罗艺却是秦琼的姑父，秦琼得以在罗艺帐下任职，并和罗艺的儿子罗成钻研武艺，传枪递锏。
离开北平府后，秦琼又辗转被杀父仇人靠山王杨林所赏识，成为杨林手下的十三太保，而后秦琼行走江湖所结识的好友及北平府罗成、张公瑾等人一同来历城县给秦琼母亲祝寿，却因为程咬金劫皇纲事泄漏，被杨林抓获，秦琼等救出程咬金后决定起义反隋，并于贾柳楼结义。在徐茂功的建议下，秦琼单雄信等袭取瓦岗寨，以瓦岗为根据地，正式揭竿起义。程咬金称混世魔王、大德天子，秦琼为兵马大元帅，徐茂功为护国军师，单雄信、谢映登等为瓦岗五虎将。
瓦岗后来因为新君主李密用玉玺换萧妃，搞的众将士离心离德，秦琼程咬金等离开瓦岗到了洛阳，因见王世充为人奸诈，于是设计离开，投奔到李世民帐下，随李世民东征西讨，统一天下，被李渊封为护国公，后参与玄武门事变，助李世民登上帝位。
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