在鸣人与佩恩战斗期间，因她透过蛞蝓为众木叶伤者治疗而耗用大量查克拉，故战后变回老年状态陷入昏迷。火之国紧急会议召开，由于纲手查克拉使用过度昏迷不醒，火之国大名决定选举新的火影，虽然奈良鹿久推荐卡卡西，但大名受暗部“根”领导者志村团藏的控制而任命其为六代目火影（代理），团藏也开始实现他的野心。[13]但团藏却在与宇智波佐助的对战中身亡，苏醒过来的纲手重返火影之位。
在得知鬼鲛夺去木叶的相关资料后，和四代雷影艾、三代土影大野木、五代风影我爱罗、五代水影照美冥召开会议讨论如何应对掌握军事情报的“晓”成员。随即派遣奈良鹿久与情报队一起行动，并且命令救护后援队马上集合应对忍界战争。后来鸣人与奇拉比欲前往战场，却被雷影阻挡并展开对决，纲手出面表明“应该让人柱力在战场上发挥其才能”的立场，同意鸣人与奇拉比前往战场协助。后来纲手得知真正的斑被秽土转生召唤出来并让我方兵力大幅的死亡，纲手便决定立刻前往战场，她要求用雷影的秘术“天送之术”送她到战场，雷影也同意一并前往，纲手认为对付斑的火遁必须要有强大的水遁忍者，于是在身上作标记，在抵达战场后有四代火影的护卫队以飞雷神之术将水影传送至战场。[14]
纲手与雷影抵达战场时刚好阻止了斑与二代土影的进攻，并且反击，这时纲手解放阴封印，因是光速传送，一般人肉体可能早就被撕裂，纲手只有部分撕裂，伤势不大碍，所以解放一些查克拉进行再生。[15]
在战斗期间，斑得知纲手是初代的子孙并要把她先收拾掉。斑称纲手这程度的医疗忍术只不过苟延残喘一会罢了，和柱间比起来简直有着极大的差距，作为柱间的子孙没有什么可以拿出手，连木遁也不会，医疗忍术也不如柱间，甚至还是个弱女子。纲手回答：“我虽然是初代火影的子孙，但是我的确不会木遁，同初代不用结印的医疗忍术比起来我也没什么了不起的。但是我可不是一个弱女子，我拥有的不是纯粹的力量，而从初代那里传承下来的火之意志才是我真正的力量，别小看火的意志！”随后以怪力击败斑的木遁分身，却被斑以须佐能乎刺穿身体，但是她斩断须佐能乎后，“百豪之术”虽然使伤口自动恢复，却还面对着五个斑的木分身。最后五影被宇智波斑击败，纲手的身体也被宇智波斑用树界降延打成两段，重伤之下召唤蛞蝓为自己和其他四影疗伤。
赶到战场的大蛇丸治好纲手，并与其他四影赶往战场对抗成为十尾人柱力的宇智波带土。纲手和樱一同召唤出湿骨林蛞蝓的十分之一为忍者联军疗伤，但查克拉也因此基本耗尽，在鸣人被我爱罗救下时我爱罗请纲手协助治疗，而纲手已无力施展医疗忍术，便把鸣人托付给了樱一人。
和春野樱一起召唤出十分之一的蛞蝓
成为十尾人柱力的宇智波斑开启无限月读后，纲手身中月读被神树包裹住全身。梦中的她和成为火影的加藤断在一起，并且看到和大蛇丸在一起的自来也正将小黄书塞给她的弟弟绳树。
最后，无限月读被破解，纲手和大家全部被解放，第四次忍界大战以忍者联军的胜利为结束。
第四次忍界大战结束后，纲手卸任火影一职，其火影职位由卡卡西接任。因为佐助解除无限月读的功绩以及鸣人的恳求，而对佐助以前犯下的罪过不予追究。若干年后，漩涡鸣人接替卡卡西成为火影。
在漫画700话的大结局中，纲手和老一代的雷、水、土影聚会，实际上就是几个退休的老同志、老领导们一起聊天、发牢骚和喝酒。纲手与照美冥同样早已过了适宜结婚的年龄，但纲手仍然基本保持着青春时的相貌。
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