汉献帝定都许县后，以程昱为尚书。其时兖州尚未绥抚停当，于是又以程昱为东中郎将，领济阴太守，都督兖州事。
建安三年（198年），刘备失去徐州，前来归附曹操。程昱劝曹操杀刘备，曹操不听。
建安四年（199年），曹操派遣刘备至徐州截击袁术，程昱与郭嘉向曹操道：“明公前日不除掉刘备，如今更向他借兵，他必定会有异心的。”曹操后悔。但已追之不及。果然，袁术病死后，刘备去到徐州。杀车胄，举兵背反曹操。
建安五年（200年）。程昱迁为振威将军。当时袁绍在黎阳将移兵南渡，而程昱却只有七百兵守着鄄城，曹操知道危急，命人告诉程昱，欲加二千兵前往鄄城助守。程昱不肯接受，说道：“袁绍拥兵十万之众，自以为所向无前。他若见我领兵少，必不敢轻易来攻。但如果增加了我的士兵。过多则不可不攻，要攻之必克，只会两损其势。愿公不要怀疑！”曹操从之。袁绍闻程昱兵少，果然不敢进兵。曹操闻其事，向贾诩道：“程昱的胆略，超过孟贲、夏育啊。”
建安八年（203年），程昱纠合一伙山间民众及亡命之徒，得精兵数千人，于是引军与曹操会师黎阳，讨伐袁谭、袁尚。曹操使李典与程昱等以船运军粮。会和魏郡太守高蕃将兵屯河上。断绝水道，曹操对李典、程昱说：“若船不得过，下从陆道。”李典与诸将议曰：“蕃军少甲而恃水。有懈怠之心，击之必克。”程昱亦以为然。遂北渡河破高蕃，水道得通。二袁破走后，程昱拜为奋武将军，封安国亭侯。
建安十三年（208年），曹操南征荆州，刘琮投降，刘备奔江吴求助。有人认为孙权必杀刘备，程昱却料道：“孙权新任在位。尚未为海内所忌惮。而曹公无敌于天下，初举荆州。威震江表，孙权虽然有谋。亦不能独自抵挡。刘备则向有英名，关羽、张飞皆是万人之敌，孙权必定援助他们以防御我军。之后分道扬镳，刘备已得到实际资助，那孙权又不能得之而杀了。”孙权果然补给军兵与刘备，以抵御曹操。
攻取荆州后，中原之地大致平定，曹军势力逐渐扩充。一次，曹操抚着程昱之背说道：“当初兖州之败，若非听从你的计谋，我又怎可以来到这里呢？”程昱答道：“所谓‘知足不辱’（出自《道德经》第四十四章，指一个人只要懂得知足，就不会因为过份的贪婪而得到屈辱的收场），如今是我急流涌退的时候了。”于是正式表示从此缴还兵权，阖门不出。
建安十六年（211年），曹操征讨韩遂、马超时，曹丕留守，又使程昱参知军事。等时田银、苏伯等于河间作反，曹丕遣将军贾信征讨。叛军中有千余人请降，朝中大臣皆认为应按照旧法，尽诛降军，程昱却说：“以前之所以要诛杀投降者，是因为当时局势动荡，天下大乱，攻打贼人时采取‘围而后降者不赦’的方针，目的在于向其它乱党显示不尽早投降的后果，让所有敌人都感到惧怕，未围先降，那以后用兵便不需要动辄围城。如今天下形势大致已经安定，而且今次的战事是发生在领土之内，这些都是不成气候的贼众，杀了他们也没有可以示威示惧的地方，失去了以往诛降的策略意义。因此我认为这些降兵不可诛杀；即使要诛杀他们，也要先询问曹公的意见。”可是当时的大臣都说：“军事方面我们可以自行下决定，毋须事事向曹公启奏啊！”程昱闻言后，不再作出回应。
直至朝议完结后，曹丕离开议堂，特地引见程昱，向其询问：“您似乎言犹未尽？”程昱方才表示：“所谓‘可以自行下决定’的制度，是指面对临时之急，需要尽速立定决策的时候，才可以实行的。如今反贼已经被贾信制服，此事不会突发太过急剧的异变。因此老臣才不希望将军急于自作主张，做出****的事情。”曹丕这才明白程昱的苦心，叹道：“程君真是考虑得十分周到啊！”他即时将河间叛变一事向曹操交代，曹操经居府长史国渊的进劝，果然下令不诛降者。曹操还都知道来龙去脉后，十分喜悦，向程昱说：“程卿不单止明于军事计略，亦善于处理别人父子之间的事情。”
程昱生性刚戾，与人多有不和。有人诬告程昱谋反，而曹操却对其赐待益厚。
建安十八年（213年），魏国建立时，程昱为卫尉，因与中尉邢贞争威仪，遭到罢免。
黄初元年（220年），曹丕代汉称帝。程昱复为卫尉，进封安乡侯，增邑三百户。并前共有八百户。分封少子程延及孙程晓为列侯。朝廷正欲以程昱为三公，程昱却在此时去世。曹丕亦为之流涕，追赠车骑将军，谥曰肃侯，寿八十。其子程武嗣任。程武死后，其子程克嗣任。程克死后，其子程良嗣任。
青龙元年（233年），程昱从祀于曹操庙庭。）
金良冷哼道：“等局势明朗了，他再来投我。我焉能再重用于他”
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